Det viste seg snart en svakhet ved giftstoffene: dyrene kan utvikle motstandskraft (resistens) overfor dem. Nå er det ikke slik at det enkelte individ blir motstandsdyktig. Egenskapen oppstår ved utvikling gjennom generasjoner. Det er slik at det blant et så stort antall individer som f.eks. en fluebestand består av, finnes en rekke kombinasjoner av artens arveegenskaper. Blant disse er det også ofte noen som gir større motstandskraft mot den giften man bruker. Resistens oppstår altså ved vanlig utvelging, slik at de individene som tåler giften best klarer seg. Det blir så disse som setter mest avkom til verden, og det blir deres arveegenskaper som overlever.
Denne motstandsdyktigheten betyr imidlertid ikke at man nå har fått fram typer som er «de gamle» typene overlegne. Det har tvert imot vist seg at kakerlakker som er resistente overfor dieldrin, har en svakere formeringsevne enn de «opprinnelige» og mottakelige kakerlakkene. Når de allikevel klarer seg så godt, skyldes det ene og alene at vi med våre giftblandinger så å si «reserverer plassen» bare for dem. Resistensen gjelder vanligvis bare mot den spesielle giften man har benyttet, eller gifter fra samme gruppe, som f.eks. de klorerte giftene. I første omgang kan man derfor ofte klare problemene ved å benytte en annen type bekjempelsesmidler. Resistens er et stort problem.
Allikevel viser det seg i mange tilfeller at årsaken til en mislykket bekjempelse i virkeligheten er feilbehandling. En annen hyppig årsak til at man tror at dyra er resistente, er at de kryper tilsynelatende uskadde videre etter å ha fått giften på seg. Forklaringen er som oftest at de syntetiske insektgiftene virker ganske langsomt. Det kan derfor gå mange timer før dyret dør av giftpåvirkningen.